Significant mutations in the development of cancer.

It is important at this point to ask what mutations are relevant to the development of cancer, in order to
to distinguish them from those that only cause pathology.
To better explain the difference between the two types of mutations, let's take the hemoglobin gene as an example.

A mutation in one of the sequences coding for a globine chain will give yes
origin of a pathology (thalassemia, anemia... depends on the mutation), but it will not give rise to cancer.

The mutations must in fact concern genes that, if mutated, can contribute to the typical phenotype of the tumor cell.
If one went to study all the mutations present in tumors, one would discover that there are hundreds and hundreds of possible mutations. Some are not very important for the tumor (the cell continues to mutate accumulating damage in every place of the DNA), but many of the mutations we find are relevant in order to acquire the tumor phenotype.

There are no two tumors with the same mutations and, even within the same tumor, there are several subclones, each with its own mutations.

Faced with such a scenario, with thousands of seemingly random mutations, it could
it seems impossible to find the rational linking all these mutations with the phenotype "cancer".
However, if one tried to understand what the mutated genes are and what their biological role is, one would realize that there is a rather simple global scheme. In fact, the majority of mutations found in a cancer could be traced back to four major categories of genes:

• (Proto)oncogenic
• Oncosuppressors
• Pro-apoptotic genes
• Shelter genes

(Proto)oncogenes and oncosuppressors

To one of these four major categories belong genes whose biological physiological function is to promote cellular growth.
In one way or another these genes, called protooncogèni in their wild-type form, can undergo mutations that transform them into oncogèni, which are oncogenic genes capable of promoting the development of cancer.

A protooncogene is a gene that encodes for a protein involved in the stimulation process of cancer.
cell proliferation. They are physiological genes, essential for the proliferation of our cells.
They can mutate, become oncogenic and encode for a protein that stimulates proliferation in the cell.

The second class is that of genes that physiologically encode for proteins that have a diametrically opposed meaning to that of protooncogens. While the latter encode for proteins that stimulate cell proliferation, these other genes, which are called oncosuppressive genes, have the opposite task: they inhibit cell proliferation under physiological conditions.

Therefore, in a tumor cell, we will always find one or more mutated oncogenes and oncosuppressor genes.
The concept is simple. If we compare cancer to a car, oncogenes are the accelerator and oncosuppressors are the brake. Under physiological conditions (i.e. the conditions in which the car is functioning normally) it will proceed if we press the accelerator and release the brake, it will stop if we do the
contrary. This is what a cell normally does, modulating the activity of protooncogenes and oncosuppressants.

The mutated cell is a cell that has lost control and therefore it is a car that always has the accelerator pushed and the brakes broken: the mutations of the oncosuppressors must be such as to make the protein in question lose function (break the brake) and at the same time the mutations of the protooncogenes (mutated into oncogenes) must be such as to have an excess of function.

Mutations in protooncogenes

How can you translate "the accelerator always on" into genetic terms? It means that the mutation that makes the protooncogene an oncogene is such that the protein from that gene works more.

**But what does it mean that a protein "works more"?

The protein, under physiological conditions, is expressed and then degraded when it is no longer needed.
In a cancer cell, on the other hand:

• the protein is expressed constitutively, in a quantitative mutation: the protein encoded by the gene is wild type, that is, it has no mutation in its amino acid sequence, but is produced in excess in a constitutive way.

This completely differentiates a normal cell from a tumor cell, because that cell
same identical protein in a normal cell is expressed only when the cell
is induced to proliferation by appropriate stimuli. On the contrary here we find ourselves in the situation where a protein involved in the stimulation of proliferation is always present, it does not turn off
never.

• the second possibility, which does not exclude the first, is that the protein is expressed in a mutated form,
  into a qualitative mutation: the amino acid sequence of the protein changes. The protein is biologically more active than the wild type protein.
  The mutation of a protooncogene into an oncogene is a mutation that gives a quantitative and qualitative gain of the protein in question, such that the proliferation accelerator is pushed abnormally.

Mutations of an oncosuppressor.

On the contrary, the oncosuppressor must lose its function: the brake must be broken. We're in the mirror situation. In this case:

• The gene may not be expressed by gene deletion, assuming a drastic mutation,
  or a missense mutation. The mutation in this case is quantitative;
• The mutation can be qualitative and reduce the functionality of the protein itself.

Dominance and recessiveness

Is the protooncogene mutation dominant or recessive?

Imagine a mutation that gives a function gain to one of the two alleles. The cell
will express the healthy wild type allele and simultaneously the mutated allele, which will encode for a mutated protein. This is in the case of heterozygosity.
The phenotype will be present, because the mutation is dominant: the protein, even if in a single copy,
will cause the cell to proliferate.

The mutation of the oncosuppressor is dominant?

Imagine eliminating one allele thanks to the mutation and keeping the second one working.
In biology, in the majority of cases, it is observed that the cell organizes itself and survives even with half the protein produced. This is the reason why in heterozygosity the mutation of an oncosuppressant does not give a phenotype. In order for the mutation to be relevant for cancer it is not enough that it is in heterozygosity: it is necessary that it somehow also mutates the other allele.

The mutation of an oncogene is a dominant mutation, therefore in a cancer cell this is
present in heterozygosity. It is difficult to find this mutation in homozygosity, because it is not necessary.
As far as the oncosuppressor is concerned, it is exactly the opposite: heterozygosity is not sufficient, and a tumor will become such only when both alleles are somehow inactivated.

It is not obligatory that they have the exact same mutation (it doesn't matter how we break the two
brakes, what matters is to break them). We may also encounter a double heterozygosity: two different mutations in the two genes, but both inactive. The mutation in question is recessive, so it will not contribute to cancer as long as it is single. When the heterozygosity is lost then the recessive mutation will also contribute to cancer growth.

Pictures

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Sources

news-medical

appuntifarmacia

edises

airc

cogentech

ondaosservatorio

infomedics

fondazioneveronesi

Mutazioni rilevanti nello sviluppo del cancro.

È importante a questo punto chiedersi quali siano le mutazioni rilevanti per lo sviluppo del cancro, al fine
di distinguerle da quelle che causano solo patologia.
Per spiegare meglio la differenza fra le due tipologie di mutazioni, prendiamo come esempio il gene dell’emoglobina.

Una mutazione in una delle sequenza che codificano per una catena delle globine darà sì
origine ad una patologia (talassemie, anemie… dipende dalla mutazione), ma non darà origine al cancro.

Le mutazioni devono infatti riguardare geni che, se mutati, possono contribuire al fenotipo tipico della cellula tumorale.
Se si andassero a studiare tutte le mutazioni presenti nei tumori, si scoprirebbe che esistono centinaia e centinaia di mutazioni possibili. Alcune non sono molto importanti al fine del tumore (la cellula continua a mutare accumulando danno in ogni luogo del DNA), ma molte delle mutazioni che troviamo sono rilevanti al fine di acquisire il fenotipo tumorale.

Non esistono due tumori con le stesse mutazioni e, anche all’interno di uno stesso tumore, esistono diversi subcloni, ciascuno con le proprie mutazioni.

Di fronte ad uno scenario di questo tipo, con migliaia di mutazioni apparentemente casuali, potrebbe
sembrare impossibile trovare il razionale che colleghi tutte queste mutazioni con il fenotipo “cancro”.
Se si cercasse però di capire quali sono i geni mutati e qual è il loro ruolo biologico, ci si renderebbe conto che esiste uno schema globale piuttosto semplice. Si potrebbe infatti ricondurre la maggioranza delle mutazioni che si riscontrano in un tumore a quattro grandi categorie di geni:

• (Proto)oncogeni
• Oncosoppressori
• Geni pro-apoptotici
• Geni per il riparo

(Proto)oncogeni e oncosoppressori

Ad una di queste quattro grandi categorie appartengono geni la cui funzione biologica fisiologica è quella di promuovere la crescita cellulare.
In un modo o nell’altro questi geni, definiti protooncogèni nella loro forma wild-type, possono andare incontro a mutazioni che li trasformano in oncogèni, ciò geni oncògeni in grado di favorire lo sviluppo del cancro.

Un protooncogene è un gene che codifica per una proteina coinvolta nel processo di stimolazionedella
proliferazione cellulare. Sono geni fisiologici, essenziali per la proliferazione delle nostre cellule.
Possono andare incontro a mutazioni, diventare oncogeni e codificare per una proteina che stimola nella cellula la proliferazione.

La seconda classe è quella dei geni che fisiologicamente codificano per proteine che hanno un significato diametralmente opposto a quello dei protooncogeni. Mentre questi ultimi codificano per proteine che stimolano la proliferazione cellulare, questi altri geni, che prendono il nome di geni oncosoppressori, hanno il compito contrario: inibiscono la proliferazione cellulare in condizioni fisiologiche.

Pertanto, in una cellula tumorale, noi troveremo sempre uno o più oncogeni e geni oncosoppressori mutati.
Il concetto è semplice. Se paragoniamo il cancro ad un’automobile, gli oncogeni sono l’acceleratore e gli oncosoppressori sono il freno. In condizioni fisiologiche (cioè le condizioni in cui l’automobile che funziona normalmente) questa procede se premiamo l’acceleratore e lasciamo il freno, si ferma se facciamo il
contrario. Questo è ciò che normalmente una cellula fa, modulando l’attività dei protooncogeni e degli oncosoppressori.

La cellula mutata è una cellula che ha perso il controllo e quindi è un’automobile che ha sempre l’acceleratore spinto e i freni rotti: le mutazioni a carico degli oncosoppressori devono essere tali da fare perdere la funzione alla proteina in questione (rompere il freno) e contestualmente le mutazioni ai protooncogeni (mutati in oncogeni) devono essere tali da avere un eccesso di funzione.

Mutazioni nei protooncogeni

Come si può tradurre in termini genetici “l’acceleratore sempre acceso”? Significa che la mutazione che fa diventare il protooncogene un oncogene è tale per cui la proteina tratta da quel gene funziona di più.

Ma cosa significa che una proteina ”funziona di più”?

La proteina, in condizioni fisiologiche, viene espressa e poi degradata quando non serve più.
In una cellula tumorale invece:

• la proteina viene espressa costitutivamente, in una mutazione di tipo quantitativo: la proteina codificata dal gene è wild type, non ha cioè nessuna mutazione nella sua sequenza amminoacidica, ma è prodotta in eccesso in maniera costitutiva.

Questo differenzia completamente una cellula normale da una cellula tumorale, in quanto quella
stessa identica proteina in una cellula normale viene espressa solo nel momento in cui la cellula
è indotta alla proliferazione da opportuni stimoli. Al contrario qui ci troviamo nella situazione in cui una proteina coinvolta nella stimolazione della proliferazione è sempre presente, non si spegne
mai.

• la seconda possibilità, che non esclude la prima, è che la proteina sia espressa in forma mutata,
  in una mutazione di tipo qualitativo: cambia la sequenza amminoacidica della proteina. La proteina risulta biologicamente più attiva rispetto alla proteina wild type.
  La mutazione di un protooncogene in un oncogene è una mutazione che conferisce un guadagno quantitativo e qualitativo della proteina in questione, tale per cui l’acceleratore della proliferazione è spinto in maniera abnorme.

Mutazioni di un oncosoppressore.

Al contrario l’oncosoppressore deve perdere la funzione: si deve rompere il freno. Siamo nella situazione speculare. In questo caso:

• Il gene può non essere espresso per delezione genica, nell’ipotesi di una mutazione drastica,
  oppure per una mutazione missenso. La mutazione in questo caso è di tipo quantitativo;
• La mutazione può essere invece di tipo qualitativo e ridurre la funzionalità della proteina stessa.

Dominanza e recessività

La mutazione del protooncogene è dominante o recessiva?

Si immagini una mutazione che conferisca un guadagno di funzione ad uno dei due alleli. La cellula
esprimerà l’allele sano wild type e contemporaneamente l’allele mutato, il quale codificherà per una proteina mutata. Si è nel caso di una eterozigosi.
Il fenotipo sarà presente, perché la mutazione è dominante: la proteina, anche se in una copia sola,
spingerà la cellula a proliferare.

La mutazione dell’oncosoppressore è dominante?

Si immagini di eliminare un allele grazie alla mutazione e di conservare il secondo funzionante.
In biologia, nella maggioranza dei casi, si osserva che la cellula si organizza e riesce a sopravvivere anche con metà della proteina prodotta. Questa è la ragione per cui in eterozigosi la mutazione di un oncosoppressore non dà fenotipo. Affinché la mutazione sia rilevante per il cancro non basta che sia in eterozigosi: bisogna che muti in qualche modo anche l’altro allele.

La mutazione di un oncogene è una mutazione dominante, pertanto in una cellula tumorale questa è
presente in eterozigosi. È difficile trovare tale mutazione in omozigosi, perché non è necessaria.
Per quanto invece riguarda l’oncosoppressore il discorso è esattamente il contrario: l’eterozigosi non è sufficiente, e un tumore diventerà tale solo quando entrambi gli alleli sono in qualche modo inattivati.

Non è obbligatorio che abbiano la stessa identica mutazione (non importa in che modo rompiamo i due
freni, ciò che conta è romperli). Potremmo anche incontrare una doppia eterozigosi: due mutazioni diverse nei due geni, ma entrambe inattivanti. La mutazione in questione è recessiva, quindi non contribuirà al cancro fino a quando sarà singola. Quando si perde l’eterozigosi allora anche la mutazione recessiva contribuisce alla crescita tumorale.

Immagini/Pictures

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Fonti/Sources

news-medical

appuntifarmacia

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airc

cogentech

ondaosservatorio

infomedics

fondazioneveronesi