Alzheimer's disease and dementia - Malattia di Alzheimer e demenza

in Discovery-it8 months ago

Hello everyone and welcome back to my Blog,

Today we are talking about two widely studied, widespread and debilitating diseases: Alzheimer's and dementia. This is a very difficult subject to deal with, but I will try to do my best.

To give you an idea of the enormous global impact of these diseases, let's start with some data:

  • It is estimated that, in the world, one case of dementia is diagnosed every 3 seconds;
  • In 2015, 46.6 million people were living with dementia and the number is expected to rise to 74.7 million in 2030 and 131.5 million in 2050;
  • If healthcare for dementia were a country, it would be the 18th largest economy in the world, surpassing, with its 818 billion, giants such as Apple (742 billion) and Google (368 billion);
  • The disease affects all countries, both industrialized and developing ones. The cases are 9.4 million in America, 10.5 million in Europe, 4.0 million in Africa and 22.9 million in Asia. It is therefore important to think of a global action that involves all continents and regions of the world without distinction.

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Photo by Colin Behrens from Pixabay

Introduction to dementia

Dementia refers to the deterioration of cognitive functions in subjects with acceptable perceptual function and a state of consciousness.
In clinical terms, we speak of dementia in patients who present significant memory reductions and loss of most of the intellectual functions. Such patients can present abnormal behaviours, personality changes, affective sphere disorders and vegetative functions.

Memory is a complex function of the brain that allows you to record, store, stabilize and recall information, sensations and experiences. It is the most common of the cognitive activities lost as the dementia syndrome progresses. Indeed, short-term memory loss is prominent in the early stages, but as the disease progresses, patients are totally dependent on others for their daily activities.

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Photo by James Wheeler from Pixabay

Cognitive decline is characterized by difficulty in:

  • Learning new information with significant memory loss (amnesia);
  • Perform complex manual exercises and correctly perform some voluntary movements such as, for example, dressing (apraxia);
  • Doing sequential reasoning and being able to concentrate;
  • Spatial ability and sense of orientation;
  • Finding the appropriate terms in the language (aphasia);
  • Correctly identifying stimuli, recognizing familiar people, places and objects (agnosia).

The main changes in behaviour are:

  • Depression;
  • Personality changes: from progressive passivity to open hostility;
  • Paranoid delusions, such as thinking that one's home has been invaded, that personal items have been stolen or that family members are impostors;
  • Visual hallucinations;
  • Agitation, anxiety;
  • Sleep disorders;
  • Hyperphagia.

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Photo by Gerd Altmann from Pixabay

Causes and forms of dementia

The picture of dementia described above can be associated with different forms, some of which, if properly recognized and treated, can be reversible.
The causes of common, progressive and irreversible forms of dementia are:

  • Alzheimer's disease;
  • Vascular dementia: Multi-infarct or Binswanger's disease.

The causes of uncommon, reversible forms of dementia are associated with clinical situations such as:

  • Alcohol dementia;
  • Vitamin deficiencies (Mainly from B1 and B12);
  • Endocrine causes (Such as hypothyroidism and Cushing's syndrome);
  • Infectious causes (HIV, syphilis, tuberculosis, encephalitis, ...);
  • Neoplastic causes;
  • Psychiatric causes (Mainly depression and schizophrenia);
  • Neurodegenerative pathologies (Progressive supranuclear palsy, Huntington's disease, Shy-Drager syndrome, ...);
  • Toxicity from aluminium and heavy metals;
  • Cerebral hypoxia;
  • Drugs (Iatrogenic dementia).

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Photo by Alexas_Fotos from Pixabay

Alzheimer's disease pathogenesis

As we age, it has been observed that plaques and tangles form in the brain. This is also true for the elderly with normal cognitive function, so it would appear to be part of normal physiological decline, but in healthy subjects this happens in much less numbers than in Alzheimer's disease subjects.
In particular, we observe:

  • Neuritic plaques: There is an extracellular accumulation of beta-amyloid protein in the form of plaques, in particular in the site of the soma of the cholinergic neurons that project to the cortex;
  • Neurofibrillary tangles: They are intracellular agglomerations of neurofibrils formed by the abnormal TAU protein;
  • Loss of neurons: This occurs especially in the regions that regulate memory and cognitive processes. The neurons affected are those that contain excitatory amino acids, crucial for the decline of complex mental functions, but also cholinergic, serotonergic and adrenergic neurons.

However, 5% of cases of Alzheimer's disease are associated with forms defined as familial, i.e. due to genetic mutations transmitted by inheritance:

  • Dominant mutations of the APP gene (amyloid precursor protein). This gene is located on chromosome 21 and the forms of dementia in subjects with trisomy 21 (Down's Syndrome) could be attributed to the excessive production of amyloid. In fact, Down syndrome is considered the most common genetic cause of Alzheimer's disease;
  • Dominant mutations in the presenilin 1 and 2 genes (PSEN 1 and 2), which lead to a modification of the beta-amyloid protein concentration;
  • Mutations at the level of beta and gamma secretases, involved in the formation of the beta-amyloid protein.

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Photo by Gerd Altmann from Pixabay

Risk factors for Alzheimer's disease

The main risk factor for Alzheimer's disease is age: the disease affects 1 in 20 people after 65, 1 in 14 between 75-85 and 1 in 5 over 85. Of course, the presence of a risk factor does not necessarily mean that the disease will develop.

According to studies, the factors that would lead to a reduction in the risk of Alzheimer's disease are:

  • Use of statins;
  • Low-moderate alcohol consumption;
  • Mediterranean diet;
  • High cultural level;
  • Physical activity;
  • Cognitively stimulating activities.

The factors that, on the other hand, are more related to the increased risk of contracting the disease are:

  • Age;
  • Trauma to the skull;
  • Diabetes;
  • Smoking;
  • Poor social activities.

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Photo by MichaelGaida from Pixabay

Course of Alzheimer's disease

Alzheimer's disease consists of:

  • Initial phase: Memory disorders are prevalent, speech disorders may also be present. The person is repetitive in expressing themselves, tends to lose objects, get lost and not find their way home. May have emotional imbalances, irritability and unpredictable reactions;
  • Intermediate phase: The patient begins a progressive loss of autonomy, may have delusions and hallucinations and requires continuous assistance;
  • Severe phase: It is characterized by the complete loss of autonomy. The patient stops eating, no longer communicates, becomes incontinent and is confined to bed or in a wheelchair.

The main problem in therapy consists in the fact that cellular changes (such as the accumulation of abnormal proteins explained above) occur very early compared to when the first clinical symptoms appear. Furthermore, currently the drugs at our disposal act on the phase in which functional degeneration has already occurred, and therefore we have already had a consistent irreversible neuronal loss.

The preclinical phase of Alzheimer's disease lasts 15-20 years, while the symptomatic phase lasts 7-10 years. The ideal would be to be able to prevent the onset of the disease by identifying patients at risk already in the preclinical phase.

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Photo by Arek Socha from Pixabay

Medicines and Alzheimer's disease

Current Alzheimer's disease therapy is based on two classes of drugs:

  • Cholinesterase inhibitors;
  • N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists.

Let's start by analyzing the first class of drugs. Acetylcholine was the first neurotransmitter to be discovered and is almost ubiquitous at the cortical level. This important neurotransmitter progressively decreases as early as adulthood and it has been studied that the cholinergic pathways play a primary role in memory processes.

In the cortex of patients with Alzheimer's disease, the terminals of cholinergic neurons that originate in the Meynert basal nucleus and innervate most of the cortical structures are significantly reduced. Hence the idea of designing cholinesterase inhibitors, molecules that, by inhibiting the destruction of acetylcholine, increase its concentration in the synaptic spaces. This leads to enhancement of synaptic transmission, with significant improvement in symptoms.

The main cholinesterase inhibitors are:

  • Tacrine: It was the first drug used in Alzheimer's therapy, but today it has been abandoned due to important side effects in the liver and drug interactions;
  • Donepezil: This is the first-use drug to improve memory and/or slow the progression of dementia in patients likely to be diagnosed with Alzheimer's disease. However, it too is not without side effects;
  • Rivastigmine: It is a powerful drug approved for Alzheimer's disease in the mild-moderate stage and its peculiarity is the possibility of being administered transdermally, with the application of daily patches;
  • Galantamine: It is an alkaloid present in the bulbs and flowers of common plants such as snowdrop and narcissus. It too has been approved for the mild-moderate stage.

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Photo by Gerd Altmann from Pixabay

Memantine is the only NMDA receptor inhibitor approved for treating patients with moderate or severe Alzheimer's disease.
This receptor is a cationic channel with a receptor site for the excitatory neurotransmitter glutamate, expressed in the regions of the cerebral cortex responsible for learning and memory.

Under normal conditions, the channel is closed by magnesium and, following depolarization, it opens and closes rapidly, allowing calcium to enter. Under conditions of oxidative stress or death of cortical neurons, glutamate and NMDA receptor sensitivity increase, with improper channel opening and calcium influx into cells leading to excitotoxicity.

Memantine acts with a particular non-competitive effect, reducing the deleterious effects of pathologically high levels of glutamate. However, there is an apparent contradiction in the mechanism of action of this drug: while in healthy subjects the antagonism of NMDA receptors inhibits both learning and memory, in subjects with dementia the drug counteracts the excessive stimulation of the glutamate with the excitotoxic effects and therefore it slows the progression of the disease.

It is a drug that has some side effects: hallucinations, mental confusion and fatigue. Concomitant use with other NMDA antagonists such as ethyl alcohol should be avoided and interactions with other drugs must be monitored.

None of these drugs has been shown to reverse the underlying neurodegenerative process. We can consider them only symptomatic drugs.

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Photo by Steve Buissinne from Pixabay

Therapeutic perspectives

The increase in the number of patients proportional to the number of elderly people, the ineffectiveness of current therapies and the search for new therapeutic targets has led to the study of new, more effective and less toxic drugs.

In particular, the mechanisms leading to the production and deposition of amyloid in neuritic plaques are considered important targets for reducing the progression of the disease.

In recent times, there has also been particular attention to inflammation. In fact, it is associated with various neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkison's disease, amyotrophic lateral sclerosis and multiple sclerosis. Although inflammation may not represent a trigger for neurodegenerative diseases, it seems that the inflammatory response involving microglia and astrocytes contributes to the progression of the disease.

Since Alzheimer's disease is a multifactorial pathology and has a very complex pathogenesis, the expectation that a single agent capable of acting on a single pathogenetic mechanism can be highly effective in slowing the progression of the disease seems irrational. Therefore the idea of using combined pharmacological strategies.

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Photo by Michal Jarmoluk from Pixabay

I hope I was clear and concise enough, that I used simple terms and that I didn't bore anyone. Thanks for reading this article so far. If there are any doubts and suggestions, write me in the comments!

See you next time,

Delilha


ITA

Ciao a tutti e bentornati sul mio Blog,

Oggi parliamo di due patologie molto studiate, diffuse e debilitanti: l’Alzheimer e la demenza. Si tratta di un argomento molto difficile da trattare, ma cercherò di fare del mio meglio.

Per darvi un’idea dell’enorme impatto globale di queste malattie, iniziamo da alcuni dati:

  • Si stima che, nel mondo, ogni 3 secondi venga diagnosticato un caso di demenza;
  • Nel 2015, 46.6 milioni di persone vivevano con la demenza e si pensa che il numero arriverà a 74.7 milioni nel 2030 e 131.5 milioni nel 2050;
  • Se l’assistenza sanitaria per la demenza fosse un Paese, si tratterebbe della 18esima economia più grande al mondo superando, con i suoi 818 miliardi, colossi come Apple (742 miliardi) e Google (368 miliardi);
  • La malattia colpisce tutti i contenenti, sia quelli industrializzati che quelli in via di sviluppo. I casi sono in America 9.4 milioni, in Europa 10.5 milioni, in Africa 4.0 milioni e in Asia 22.9 milioni. È quindi importante pensare a un’azione globale che coinvolga senza distinzioni tutti i continenti e le regioni del mondo.

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Foto di Colin Behrens da Pixabay

Introduzione alla demenza

Per demenza si intende il deterioramento delle funzioni cognitive in soggetti con accettabile funzione percettiva e stato di coscienza.
In termini clinici, si parla di demenza in pazienti che presentano riduzioni significative della memoria e perdita di gran parte delle funzioni intellettuali. Tali pazienti possono presentare comportamenti abnormi, modificazioni della personalità, disturbi della sfera affettiva e delle funzioni vegetative.

La memoria è una funzione complessa del cervello che consente di registrare, immagazzinare, stabilizzare e richiamare informazioni, sensazioni ed esperienze. Essa è la più comune delle attività cognitive perdute con il procedere della sindrome demenziale. Infatti, nei primi stadi è preminente la perdita della memoria a breve termine, ma con il progredire della malattia i pazienti sono totalmente dipendenti da altri per le proprie attività quotidiane.

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Foto di James Wheeler da Pixabay

Il declino cognitivo è caratterizzato da difficoltà a:

  • Apprendere nuove informazioni con perdita significativa della memoria (amnesia);
  • Eseguire esercizi manuali complessi e compiere correttamente alcuni movimenti volontari come, per esempio, vestirsi (aprassia);
  • Fare ragionamenti sequenziali ed essere capaci di concentrarsi;
  • Abilità spaziale e senso dell’orientamento;
  • Trovare i termini appropriati nel linguaggio (afasia);
  • Identificare correttamente stimoli, riconoscere persone, luoghi e oggetti familiari (agnosia).

Le principali modificazioni del comportamento sono:

  • Depressione;
  • Cambiamenti della personalità: da progressiva passività a un’aperta ostilità;
  • Delusioni paranoidi, come quella di pensare che la propria abitazione sia stata invasa, che gli oggetti personali siano stati rubati o che i membri della propria famiglia siano degli impostori;
  • Allucinazioni visive;
  • Agitazioni, ansia;
  • Disordini del sonno;
  • Iperfagia.

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Foto di Gerd Altmann da Pixabay

Cause e forme di demenza

Il quadro di demenza sopra descritto si può associare a diverse forme, alcune delle quali, se opportunamente riconosciute e curate, possono essere reversibili.
Le cause di forme comuni di demenza, progressive e irreversibili sono:

  • Malattia di Alzheimer;
  • Demenza vascolare: Multi-infartuale o Malattia di Binswanger.

Le cause di forme non comuni di demenza, reversibili, sono associate a situazioni cliniche come:

  • Demenza da alcool;
  • Deficienze vitaminiche (Principalmente da B1 e B12);
  • Cause endocrine (Come ipotiroidismo e sindrome di Cushing);
  • Cause infettive (HIV, sifilide, tubercolosi, encefaliti, …);
  • Cause neoplastiche;
  • Cause psichiatriche (Principalmente depressione e schizofrenia);
  • Patologie neurodegenerative (Paralisi sopranucleare progessiva, malattia di Huntington, sindrome di Shy-Drager, …);
  • Tossicità da alluminio e metalli pesanti;
  • Ipossia cerebrale;
  • Farmaci (Demenza iatrogena).

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Foto di Alexas_Fotos da Pixabay

Patogenesi della malattia di Alzheimer

Con l’avanzare dell’età, a livello cerebrale si è osservato che si formano delle placche e dei grovigli. Questo vale anche per gli anziani con normale funzione cognitiva, quindi sembrerebbe essere parte del normale declino fisiologico, ma nei soggetti sani ciò avviene in numero molto inferiore rispetto ai soggetti affetti da malattia di Alzheimer.
In particolare, si osservano:

  • Placche neuritiche: Si ha accumulo extracellulare di proteina beta-amiloide sotto forma di placche, in particolare nella sede del soma dei neuroni colinergici che proiettano alla corteccia;
  • Grovigli neurofibrillari: Sono agglomerati intracellulari di neurofibrille formate dalla proteina TAU anomala;
  • Perdita di neuroni: Ciò avviene in particolare nelle regioni che regolano la memoria e i processi cognitivi. I neuroni interessati sono quelli che contengono amminoacidi eccitatori, cruciali per il declino delle funzioni mentali complesse, ma anche neuroni colinergici, serotoninergici e noradrenergici.

Tuttavia, il 5% dei casi di malattia di Alzheimer si associa a delle forme definite famigliari, ovvero dovute a mutazioni genetiche trasmissibili per via ereditaria:

  • Mutazioni dominanti del gene APP (proteina precursore dell’amiloide). Questo gene si trova localizzato sul cromosoma 21 e le forme di demenza in soggetti con trisomia 21 (Sindrome di Down) potrebbero essere attribuite all’eccessiva produzione di amiloide. Infatti, la sindrome di Down è considerata la causa genetica di malattia di Alzheimer più comune;
  • Mutazioni dominanti nei geni di presenilina 1 e 2 (PSEN 1 e 2), i quali portano a una modifica della concentrazione di proteina beta-amiloide;
  • Mutazioni a livello delle secretasi beta e gamma, coinvolte nella formazione della proteina beta-amiloide.

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Foto di Gerd Altmann da Pixabay

Fattori di rischio per la malattia di Alzheimer

Il principale fattore di rischio per la malattia di Alzheimer è l’età: la malattia colpisce 1 persona su 20 dopo i 65 anni, 1 su 14 tra 75-85 anni e 1 su 5 oltre gli 85 anni. Ovviamente, la presenza di un fattore di rischio non necessariamente significa che si svilupperà la malattia.

Secondo gli studi, i fattori che porterebbero a una riduzione del rischio di malattia di Alzheimer sono:

  • Uso di statine;
  • Consumo di alcol scarso-moderato;
  • Dieta mediterranea;
  • Livello culturale elevato;
  • Attività fisica;
  • Attività cognitivamente stimolanti.

I fattori che, invece, sono maggiormente correlati all’aumento del rischio di contrarre la malattia sono:

  • Età;
  • Traumi al cranio;
  • Diabete;
  • Fumo;
  • Scarse attività sociali.

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Foto di MichaelGaida da Pixabay

Decorso della malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer si compone di:

  • Fase iniziale: Sono prevalenti i disturbi della memoria, possono essere presenti anche disturbi del linguaggio. La persona è ripetitiva nell’esprimersi, tende a perdere gli oggetti, a smarrirsi e non ritrovare la strada di casa. Può avere squilibri emotivi, irritabilità e reazioni imprevedibili;
  • Fase intermedia: Il malato si avvia a una progressiva perdita di autonomia, può avere deliri e allucinazioni e richiede un’assistenza continua;
  • Fase severa: È caratterizzata dalla completa perdita dell’autonomia. Il malato smette di mangiare, non comunica più, diventa incontinente ed è costretto a letto o su una sedia a rotelle.

Il problema principale nella terapia consiste nel fatto che le modificazioni cellulari (come l’accumulo di proteine anomale spiegato in precedenza) avvengono molto precocemente rispetto a quando si manifestano i primi sintomi clinici. Inoltre, attualmente i farmaci a nostra disposizione agiscono sulla fase in cui la degenerazione funzionale è già avvenuta, e quindi abbiamo già avuto una consistente perdita neuronale irreversibile.

La fase preclinica della malattia di Alzheimer dura 15-20 anni, mentre la fase sintomatica dura 7-10 anni. L’ideale sarebbe poter riuscire a prevenire l’insorgere della malattia individuando i pazienti a rischio già nella fase preclinica.

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Foto di Arek Socha da Pixabay

Farmaci e malattia di Alzheimer

L’attuale terapia della malattia di Alzheimer si basa su due classi di farmaci:

  • Inibitori delle colinesterasi;
  • Antagonisti recettoriali dell’N-metil-D-aspartato (NMDA).

Partiamo con l’analizzare la prima classe di farmaci. L’acetilcolina è stato il primo neurotrasmettitore a essere scoperto ed è pressoché ubiquitario a livello corticale. Questo importante neurotrasmettitore diminuisce progressivamente già a partire dall’età adulta e si è studiato che le vie colinergiche hanno un ruolo primario nei processi di memoria.

Nella corteccia di pazienti affetti da malattia di Alzheimer, i terminali dei neuroni colinergici che originano nel nucleo basale di Meynert e innervano gran parte delle strutture corticali sono significativamente ridotti. Da qui è nata l’idea di progettare degli inibitori delle colinesterasi, molecole che, inibendo la distruzione dell’acetilcolina, ne aumentano la concentrazione negli spazi sinaptici. Questo porta a potenziamento della trasmissione sinaptica, con significativo miglioramento dei sintomi.

I principali inibitori delle colinesterasi sono:

  • Tacrina: È stato il primo farmaco utilizzato nella terapia di Alzheimer, ma oggi è stato abbandonato a causa di importanti effetti collaterali a livello epatico e interazioni tra farmaci;
  • Donepezil: È il farmaco di primo impiego per migliorare la memoria e/o rallentare la progressione della demenza in pazienti con diagnosi probabile di malattia di Alzheimer. Anch’esso, però, non è privo di effetti collaterali;
  • Rivastigmina: Si tratta di un farmaco potente approvato per la malattia di Alzheimer nello stadio lieve-moderato e la sua particolarità è la possibilità di essere somministrato per via transdermica, con l’applicazione di cerotti giornalieri;
  • Galantamina: È un alcaloide presente nei bulbi e nei fiori di piante comuni come bucaneve e narciso. Anch’esso è stato approvato per lo stadio lieve-moderato.

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Foto di Gerd Altmann da Pixabay

La Memantina è l’unico farmaco inibitore del recettore per l’NMDA autorizzato per trattare i pazienti con malattia di Alzheimer di grado moderato o grave.
Questo recettore è un canale cationico con un sito recettoriale per il neurotrasmettitore eccitatorio glutammato, espresso nelle regioni della corteccia cerebrale deputate all’apprendimento e alla memoria.

In condizioni normali, il canale è chiuso dal magnesio e, in seguito a depolarizzazione, si apre e si chiude rapidamente consentendo l’ingresso di calcio. In condizione di stress ossidativo o morte dei neuroni corticali, aumenta il glutammato e la sensibilità del recettore NMDA, con apertura impropria del canale e influsso di calcio nelle cellule che porta ad eccitotossicità.

La Memantina agisce con un particolare effetto non competitivo, riducendo gli effetti deleteri di livelli patologicamente elevati di glutammato. Vi è però un’apparente contraddizione nel meccanismo d’azione di questo farmaco: mentre nei soggetti sani l’antagonismo dei recettori per NMDA inibisce sia l’apprendimento che la memoria, nei soggetti affetti da demenza il farmaco contrasta l’eccessiva stimolazione dei recettori, quindi gli effetti eccitotossici e rallenta la progressione della malattia.

Si tratta di un farmaco che presenta alcuni effetti collaterali: allucinazioni, confusione mentale e affaticamento. È da evitare l’uso concomitante con altri antagonisti dell’NMDA come l’alcol etilico ed è necessario controllare le interazioni con altri farmaci.

Nessuno di questi farmaci ha dimostrato di invertire il processo neurodegenerativo sottostante. Possiamo considerarli solo farmaci sintomatici.

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Foto di Steve Buissinne da Pixabay

Prospettive terapeutiche

L’aumento del numero di pazienti proporzionale al numero degli anziani, l’inefficacia delle attuali terapie e la ricerca di nuovi bersagli terapeutici ha portato allo studio di nuovi farmaci più efficaci e meno tossici.

In modo particolare, i meccanismi che portano alla produzione e al deposito di amiloide nelle placche neuritiche sono considerati bersagli importanti per ridurre la progressione della malattia.

Negli ultimi tempi, vi è stata anche un’attenzione particolare nei confronti dell’infiammazione. Questa, infatti, è associata a varie patologie neurodegenerative come la malattia di Alzheimer, il morbo di Parkison, la sclerosi laterale amiotrofica e la sclerosi multipla. Sebbene l’infiammazione potrebbe non rappresentare un fattore d’innesco delle patologie neurodegenerative, sembra che la risposta infiammatoria che coinvolge microglia ed astrociti contribuisca alla progressione della malattia.

Poiché la malattia di Alzheimer è una patologia multifattoriale e presenta una patogenesi molto complessa, l’aspettativa che un singolo agente in grado di agire su un solo meccanismo patogenetico possa essere altamente efficace nel rallentare la progressione della malattia sembra irrazionale. Ecco perché l’idea di utilizzare delle strategie farmacologiche combinate.

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Foto di Michal Jarmoluk da Pixabay

Spero di essere stata abbastanza chiara e concisa, di aver usato termini semplici e di non aver annoiato nessuno. Grazie per aver letto questo articolo fino a qui. Se ci sono dubbi e suggerimenti, scrivetemi nei commenti!

Alla prossima,

Delilha


Sources - Fonti:

https://www.alz.co.uk/research/worldalzheimerreport2015summary.pdf
fondazioneveronesi.it/magazine/tools-della-salute/glossario-delle-malattie/alzheimer-2
"Le basi farmacologiche della terapia" - Goodman & Gilman.


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Very informative post and well written , thank you @delilhavores for sharing this.

Thank you so much for the feedback :) :)

Una di quelle che fa più paura anche se all'apparenza è tutto ok!
!discovery 45

Eh già... Il brutto è che è molto difficile anche solo da studiare e comprendere a pieno, figuriamoci trovare una terapia sicura e che funzioni...
Grazie per il supporto :) :)

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